多年來，癌癥治療的基本方法一直是手術(shù)、化療和放射治療。在過去十年中，靶向療法也成為多種癌癥的標準療法，如伊馬替尼（格列衛(wèi)）和曲妥珠單抗（赫賽汀），這些是通過攻擊癌細胞上的特定分子變化來追蹤癌細胞的藥物。

而現(xiàn)在，盡管免疫療法的研究始于多年前且進展斷斷續(xù)續(xù)，但對免疫療法的興趣正在增長，免疫療法是指利用患者免疫系統(tǒng)的力量來對抗疾病，一些醫(yī)學研究團體稱其為癌癥治療的“第五支柱"。

一種免疫療法方法是利用經(jīng)過設計的患者自身免疫細胞來識別和攻擊腫瘤，稱為過繼細胞轉(zhuǎn)移（ACT），雖然到目前為止這種方法于到小規(guī)模研究試驗，但使用這些經(jīng)過設計的免疫細胞治療晚期癌癥患者已產(chǎn)生一些顯著的效果。

例如，對晚期急性淋巴細胞白血病（ALL）患者進行的測試ACT的多項早期試驗，很多患者的腫瘤*消失了。其中一些患者長時間無癌生存。這些患者幾乎沒有任何其他治療方案可選擇。

在淋巴瘤患者身上進行的幾個小型試驗也獲得同樣可喜的成果。

但試驗的研究負責人提醒道，這些都是小規(guī)模的研究試驗，還需要更多的研究。

紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的醫(yī)學博士Renier J. Brentjens是該研究的之一，他表示迄今為止進行的試驗得出的結(jié)果“證明了我們能夠成功地改變患者的T細胞，使這些細胞攻擊癌細胞"。

“活藥物"

Brentjens博士繼續(xù)說道，過繼細胞轉(zhuǎn)移就像是“給予患者活的藥物"。

這是因為ACT的構(gòu)建基于T細胞，這是從患者自身血液中收集的一種免疫細胞。收集之后，對T細胞進行基因工程處理，從而在其表面產(chǎn)生特殊受體，被稱為嵌合抗原受體（CAR）。CAR是一種蛋白質(zhì)，可使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定蛋白質(zhì)（抗原）。然后這些經(jīng)過設計的CAR T細胞在實驗室培養(yǎng)生長，達到數(shù)十億之多。

然后將擴增后的CAR T細胞注入到患者體內(nèi)。注入之后，如果一切順利按計劃進行，T細胞會在患者體內(nèi)繁殖，經(jīng)設計的受體會引導T細胞識別并殺死那些具有相應表面抗原的癌細胞。

雖然到目前為止這種方法于到小規(guī)模研究試驗，但使用這些經(jīng)過設計的免疫細胞治療晚期癌癥患者已產(chǎn)生一些顯著的效果。

這個過程是建立在由醫(yī)學博士Steven Rosenberg及其來自NCI外科的同事們針對晚期黑色素瘤患者倡導的一種類似的ACT形式。

NCI的小兒腫瘤科（POB）醫(yī)學博士CrystalMackall說：“CAR T細胞比任何正在研究的其他免疫療法都更有效"。

即便如此，該領(lǐng)域的研究人員提醒道，CAR T細胞療法還有許多方面有待研究。但是，從早期試驗得出的結(jié)果已相當樂觀。

Rosenberg博士在《自然評論:研究腫瘤學》的文章中寫道，CAR T細胞療法zui終可能會“成為某些B細胞惡性腫瘤的標準療法"，如ALL和慢性淋巴細胞白血病。

沒有選擇情況下的一種可能選項

80％以上被診斷為ALL的兒童患者起源于B細胞，這是兒童ALL的主要類型，能通過高強度化療治愈。

費城兒童醫(yī)院（CHOP）的醫(yī)學博士StephanGrupp表示，對于那些高強度化療或造血干細胞移植后復發(fā)的癌癥患者而言，剩下的治療方案可以說“幾乎沒有"。StephanGrupp博士是領(lǐng)導兒科CAR T細胞試驗的研究負責人。他指出，這種療法是這類患者急需的一種新選擇。

在針對患有白血病和淋巴瘤的成人和兒童的CAR T細胞試驗中，患者接受靶向CD19抗原的經(jīng)設計的T細胞，這種抗原幾乎存在于所有B細胞（包括正常細胞和癌細胞）。

根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學雜志》10月16日公布的調(diào)查結(jié)果顯示，在CHOP試驗中，與美國賓夕法尼亞大學研究人員進行合作，30位患者中有27位患者的癌癥體征消失（*反應）。

該研究的作者報道，在27位*反應的患者中有19位仍處于緩解期，其中15位患者沒有接受進一步治療，4位患者退出試驗并接受其他治療。

根據(jù)POB試驗（包含ALL兒童患者）的數(shù)據(jù)顯示，20位患者中有14位出現(xiàn)*反應。該研究的研究員以及POB的研究員醫(yī)學博士Daniel W. Lee報道稱，12位患者在經(jīng)過CAR T細胞治療后骨髓中沒有白血病細胞（被稱為早期造血細胞），其中有10位繼續(xù)接受干細胞移植并保持無癌生存。

Lee博士說：“我們的研究結(jié)果明確表明，如果患者對化療不再有反應，CAR T細胞療法可作為骨髓移植的有益的過渡治療。"

在MSKCC和NCI進行的成年患者I期研究試驗中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。

2014年2月發(fā)表的調(diào)查結(jié)果顯示，MSKCC試驗的16個參與者中有14個出現(xiàn)*反應，有些情況下是在開始治療后2周內(nèi)發(fā)生的。在這些符合要求的患者中，由7位接受了干細胞移植，現(xiàn)在仍保持無癌生存。

NCI引導的CAR T細胞試驗中有15位成人患者，其中大部分患有晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤。醫(yī)學博士James Kochenderfer及其NCI的同事們報告稱，試驗中的大部分患者出現(xiàn)*或部分反應。

Kochenderfer博士說：“我們的數(shù)據(jù)使我們真正窺見這種方法在侵襲性淋巴瘤患者身上的潛在療效，而到目前為止，這種疾病幾乎無法醫(yī)治"。 NCI外科研究人員也報告了針對白血病和淋巴瘤進行的*批測試CAR T細胞（來自捐贈者而非患者）的試驗取得了很有前景的結(jié)果。

其他試驗結(jié)果也令人鼓舞。例如，CAR T細胞注入患者體內(nèi)后數(shù)量急劇增加，在某些個體中甚至高達1000倍。此外，注入之后，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中檢測到CAR T細胞，這里就是所謂的保護區(qū)，那些逃避了化療或放療的孤立癌細胞可能隱藏于此。在NCI兒科試驗中的兩位患者身上發(fā)現(xiàn)，CAR T細胞療法清除了已擴散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌細胞。

Mackall博士指出，如果CAR T細胞能在這些地方持久存在，就可以幫助抵御復發(fā)。

處理*的副作用

CAR T細胞療法會引起幾種令人擔憂的副作用，zui棘手的可能是細胞因子釋放綜合癥。

輸注的T細胞釋放出細胞因子，細胞因子是一種幫助T細胞履行職責的化學信使。細胞因子釋放綜合征致使大量的細胞因子快速流入血液，進而會導致危險的高燒和血壓劇降。

細胞因子釋放綜合征是接受了CAR T細胞治療的患者常出現(xiàn)的問題。在該POB和CHOP試驗中，接受CAR T細胞治療之前病變zui廣泛的患者更可能出現(xiàn)嚴重的細胞因子釋放綜合癥。

試驗的研究者報告，對大多數(shù)患者而言，副作用是輕微的，可通過標準的支持療法（包括類固醇）進行處理。

CHOP的該研究小組注意到出現(xiàn)嚴重反應的患者具有特別高的IL-6水平，IL-6是由T細胞和巨噬細胞在對抗炎癥時分泌的細胞因子。于是他們選擇兩種被批準用于治療炎癥疾病（如幼年型關(guān)節(jié)炎）的藥物：依那西普（ENBREL?）和托珠單抗（Actemra?），后者可阻斷IL-6的活性。

Grupp博士說，患者對治療“反應良好"。他表示：“我們相信，這些藥物將是對這些患者進行毒性處理的重要組成部分。"

另外兩個小組對幾個患者使用托珠單抗。 Brentjens博士認為這兩種藥物可以成為一種有用的方法，有利于處理細胞因子釋放綜合征，因為它們與類固醇不同，似乎不會影響注入CAR T細胞的活性或增殖"。

改善工藝

雖然這些初步結(jié)果令人鼓舞，但在CAR T細胞療法成為ALL患者的常規(guī)選擇療法之前還需要更多研究。

Grupp博士說：“我們需要治療更多的患者，進行更長期的隨訪，才能真正了解這種療法的效果及其真正的性能特點。"

對兒童和成人的其他幾個測試CAR T細胞的試驗正在進行之中，尤其吸引了制藥和生物技術(shù)行業(yè)的興趣和參與，更多的CART細胞試驗正在計劃之中。

研究人員也在研究如何改善迄今為止取得的成果，包括改善CAR T細胞的生成過程。

像Brentjens博士領(lǐng)導的這樣的研究小組也正在努力生成更*的CAR T細胞，包括開發(fā)更好的受體和確立更好的靶點。

例如，Lee博士及其在NCI的同事們已開發(fā)出靶向CD22抗原的CAR T細胞，CD22也出現(xiàn)在大多數(shù)B細胞上，但數(shù)量少于CD19。他認為，CD22靶向T細胞可以與CD19靶向T細胞形成組合拳，合用于ALL和其他b細胞癌癥。NCI研究人員希望測試靶向CD22抗原CAR T細胞的研究試驗能在2014年11月啟動。

基于迄今為止的成功，全國各地多個研究小組正把注意力轉(zhuǎn)移到開發(fā)設計針對其他癌癥的T細胞，包括實體腫瘤，如胰腺癌和腦癌。

Lee博士認為，該領(lǐng)域的研究將取得更大的成功。

他繼續(xù)說道，例如NCI研究人員“基于現(xiàn)在的平臺，可以將更好的CAR插到該系統(tǒng)，無需大量額外的研發(fā)時間，其他事宜也會進展得更迅速。"

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