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3.1 VEGF的生物學(xué)特性 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是相對分子量為35~45×103的同源二聚體糖蛋白,人體內(nèi)可形成多種異構(gòu)體,VEGF16S為主要存在形式,是生物學(xué)的主要成分[17],VEGF與其受體(FLT-1和KDR)特異性結(jié)合后,發(fā)揮各種生物學(xué)功能,如促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖[18]、增加血管通透性[19]、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡信號的傳導(dǎo)路徑、對抗其凋亡過程等[20]。
VEGF是一種典型的外分泌蛋白,正常人體液中也含有低量的VEGF,但表達(dá)水平很低,一般不參與新生血管合成,僅維持正常的血管密度和通透性,缺氧缺血是調(diào)節(jié)VEGF的主要因素之一。
3.2 VEGF與原發(fā)性肝癌 腫瘤在血管前期無血管活性,腫瘤生長限于很小的直徑,極少發(fā)生轉(zhuǎn)移,隨著腫瘤迅速長到臨界的細(xì)胞數(shù)值(107個)時,則啟動了血管形成表型,產(chǎn)生強(qiáng)力的血管形成活性,進(jìn)入血管化期[21]。
肝細(xì)胞性肝癌是典型的高血管腫瘤,有研究表現(xiàn),血管內(nèi)皮生長因子VEGF作用zui強(qiáng)、特異性zui高的血管形成因素之一。Li等[22]用ELISA檢測血清中VEGF(SVEGF)的濃度,發(fā)現(xiàn)其在HCC組織中顯著高于良性肝病變的組織,并且其濃度在伴有門靜脈栓塞及包膜情況較差的HCC組織中顯著高于沒有門靜脈栓塞及包膜較好的HCC組織。
另有研究報道,VEGF、VEGFR在肝細(xì)胞肝癌中均呈高表達(dá),分別為74%和62%,與肝硬化及正常肝組織表達(dá)相比差異有非常顯著性(P<0.01),且VEGF與VEGFR的表達(dá)強(qiáng)度和表達(dá)率與肝癌的轉(zhuǎn)移和門靜脈栓塞形成呈正相關(guān),與患者生存率呈負(fù)相關(guān)。
所以高SVEGF是HCC靜脈侵襲的預(yù)見因素可作為腫瘤預(yù)后及轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。
3.3 原發(fā)性肝癌TACE后VEGF的水平 TACE是目前*為對不能手術(shù)切除的肝癌的安全、有效、可反復(fù)的常規(guī)治療方法,它近期療效顯著,可使腫瘤細(xì)胞壞死,腫瘤縮小,癥狀緩解,但遠(yuǎn)期療效并不理想,除腫瘤未能控制外,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是主要原因。影響介入治療的病理分析顯示腫瘤血管形成和側(cè)支循環(huán)建立是重要因素[23]。
TACE是通過化療藥物殺滅瘤細(xì)胞以及碘化油栓塞滋養(yǎng)血管,阻斷血供使腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏營養(yǎng),缺氧未抑殺瘤組織,從理論上講,HCC患者尚高表達(dá)VEGF[24],說明VEGF的主要來源是肝癌細(xì)胞,TACE術(shù)后腫瘤內(nèi)缺氧上調(diào)VEGF的表達(dá),而大量肝癌細(xì)胞被殺滅又可使VEGF分泌下降[24],故TACE術(shù)后影響VEGF含量變化的兩種因素中何者為主,其分泌曲線到底是什么,目前尚不明了,由于VEGF在循環(huán)中半衰期極短(<6min),故血清VEGF可能靈敏地反映腫瘤VEGF的情況。
有研究表明[25],TACE術(shù)后1天VEGF明顯升高達(dá)峰值,表明此時腫瘤微環(huán)境缺氧明顯,上調(diào)VEGF表達(dá)占主導(dǎo)地位,術(shù)后3天血清VEGF逐步下降,可能由于腫瘤壞死超過90%,隨腫瘤細(xì)胞大量壞死及側(cè)支循環(huán)形成閉合細(xì)小血管的再通,緩解缺氧,使肝癌細(xì)胞分泌VEGF下降,近期療效滿意,15天左右,血清VEGF含量逐漸增加,原因主要是化療藥物被逐漸代謝和缺氧的改善,殘存癌細(xì)胞開始增殖,分泌VEGF的量開始增多,之后如不進(jìn)行治療,則VEGF將持續(xù)升高。
TACE術(shù)后,血清VEGF的含量的變化,可獨立反映組織的缺氧情況,間接反映出腫瘤血管逐漸生成及以后侵襲、轉(zhuǎn)移的變化趨勢,是一種簡易有效的生物指標(biāo)。
在實際工作中,可以依VEGF的分泌規(guī)律,在TACE術(shù)后選擇合適時機(jī)行抗腫瘤血管的治療,有望提高TACE的療效。
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